Sumoylation
Small ubiquitin-like modifier（SUMO）是近年来被发现数种与ubiquitin相类似的蛋白质之一。它可经由类似ubiquitination的过程而与目标蛋白质上特定的赖氨酸支链形成共价键，而修饰目标蛋白质，这个过程称为SUMOylation。多种基因转录因子、讯息传递分子及病毒蛋白已被证实会被SUMO修饰；与ubiquitination不同的是，SUMOylation不会促进其目标蛋白质的降解。已知SUMOylation的功能包括：1.影响蛋白质间的交互作用。2.改变蛋白质于细胞内座落的位置。3.增加蛋白质的稳定性。在哺乳动物的系统中，有许多参与基因表现的蛋白质（包括transcriptional activators、repressors、coactivators与corepressors）被报导会被SUMO修饰；SUMO修饰上述蛋白质后，大多会抑制基因的转录。至于SUMO修饰究竟如何去抑制基因的转录，仍有待进一步的研究与厘清。
Daxx参与SUMO修饰Smad4调控TGF-β讯息传导的分子机制
TGF-β（Transforming growth factor-β）可以调控细胞增生、细胞分化、细胞移动及细胞凋零等功能。Smad蛋白家族之角色是细胞内负责将TGF-β刺激所产生的讯息传递至细胞核的讯息传递者，当细胞膜上的TGF-β接受器在接收刺激后，将Smad蛋白加以磷酸化，而磷酸化后的Smad蛋白便将TGF-β之讯息从细胞膜传递入细胞核内，进而引发下游基因之运作。Smad蛋白家族中共有八个成员，每一成员在传递TGF-β所发出之讯息中各自担负其特有的角色；其中，Smad4因为可以和其它的Smad蛋白形成复合体，有效地达成传递任务，而居关键性地位。在人类的癌症研究中发现，若Smad4基因发生突变，将伴随着癌症的发生，因此Smad4被视为抑癌基因，大约49%的胰脏癌、22%的大肠直肠癌和13%的肺癌显示，其与Smad4的突变有关。因此，若调节Smad4蛋白在细胞中的功能，便可以进一步抑制癌症的生成。
我们由细胞内或细胞外的实验中证明了Smad4蛋白的Lys159与Lys113位置可以被SUMO蛋白修饰，而如果SUMO蛋白修饰在Lys159上，将抑制TGF-β讯息传导所调控基因的表达，因此可以清楚地知道在TGF-β讯息传导中，Smad4蛋白的SUMOylation扮演了抑制的角色。由荧光染色分析中发现，Smad4蛋白的SUMOylation所造成对TGF-β讯息传导之抑制，并非导因于Smad4蛋白无法进入细胞核执行功能，而是因为Daxx蛋白藉由其C端与Smad4蛋白作用，并造成对TGF-β讯息传导的抑制。由各种实验的分析让我们了解到，Smad4蛋白的Lys159位置是否被SUMO蛋白修饰，是决定Smad4蛋白能否与Daxx蛋白作用的重要因子；因此，当我们将Lys159置换成Arg时,因为SUMO蛋白无法在此位置进行修饰，进而造成Daxx蛋白无法与Smad4蛋白相结合，使得Daxx蛋白对TGF-β讯息传导无法产生抑制效果，我们更进一步地藉由核染色质免疫沉淀分析（ChIP assay）及RNA干扰技术（RNA interfering）降低Daxx蛋白的表现，证实Daxx蛋白是藉由与被SUMO蛋白修饰的Smad4蛋白作用，进而达到抑制TGF-β讯息传导的功能。
综合言之，我们的发现提供了一个经由调节Smad4蛋白的SUMO蛋白修饰作用，来达成调控TGF-β讯息传导的分子机制。（2006）
清华大学董晨和王小虎合作的一项最新研究发现，高温可以调控制辅助性T17（Th17）细胞的分化和致病性。相关论文在线发表在2020年2月11日的《免疫》上。
研究人员发现在体外高温选择性地调节Th17细胞分化以增强白介素17（IL-17）、IL-17F和IL-22表达。与37°C以下相比，在发热温度（38.5°C–39.5°C）下生成的Th17细胞具有强致病性基因的表达，并具有体内促炎活性。从机制上讲，发热温度促进了SMAD4转录因子的SUMO化，以促进其核定位。在体外以及改良的自身免疫性疾病模型中，SMAD4的缺失有选择地消除了发热温度对Th17细胞分化的影响。因此，该结果证明发烧在适应性免疫反应中起关键作用，并影响了自身免疫性疾病。
Title: Febrile Temperature Critically Controls the Differentiation and Pathogenicity of T Helper 17 Cells
Author: Xiaohu Wang, Lu Ni, Siyuan Wan, Xiaohong Zhao, Xiao Ding, Anne Dejean, Chen Dong
Issue&Volume: February 11, 2020
Abstract: Fever, an evolutionarily conserved physiological response to infection, is also commonly associated with many autoimmune diseases, but its role in T cell differentiation and autoimmunity remains largely unclear. T helper 17 (Th17) cells are critical in host defense and autoinflammatory diseases, with distinct phenotypes and pathogenicity. Here, we show that febrile temperature selectively regulated Th17 cell differentiationin vitroin enhancing interleukin-17 (IL-17), IL-17F, and IL-22 expression. Th17 cells generated under febrile temperature (38.5°C–39.5°C), compared with those under 37°C, showed enhanced pathogenic gene expression with increased pro-inflammatory activitiesin vivo. Mechanistically, febrile temperature promoted SUMOylation of SMAD4 transcription factor to facilitate its nuclear localization; SMAD4 deficiency selectively abrogated the effects of febrile temperature on Th17 cell differentiation bothin vitroand ameliorated an autoimmune disease model. Our results thus demonstrate a critical role of fever in shaping adaptive immune responses with implications in autoimmune diseases.