Tengyun Ma

**摘要：**LncRNA是一类结构复杂、作用机制繁多、异质性大的RNA转录本。LncRNA是免疫系统中的关键调控元件，调控免疫细胞的活化和稳态，并在不同免疫细胞谱系的发育和分化中发挥重要作用。LncRNA参与调控肿瘤免疫微环境的基因重编程，参与肿瘤微环境中免疫反应的各种过程，引起特定免疫细胞亚群在组织的异常浸润或比例失调，影响肿瘤的免疫逃逸和免疫治疗效果。目前关于LncRNA与肿瘤治疗的研究局限于某些癌症类型和某些细胞，缺少LncRNA与肿瘤免疫浸润环境的整体观。对本文阐述了已知的LncRNA的免疫调节机制和在肿瘤免疫微环境中的作用，以期为肿瘤治疗提供潜在的诊断标志和治疗靶点。

**关键词：**长链非编码RNA　肿瘤免疫　肿瘤浸润淋巴细胞　免疫治疗

通信地址： 2011110009@bjmu.edu.cn

0　引言

肿瘤的发展进程很大程度上归因于独特的肿瘤免疫微环境(TME)，这种微环境由多种基质细胞维持，包括血管、平滑肌细胞、上皮细胞、脂肪细胞、肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞以及细胞外基质和丰富的信号分子[1]。肿瘤免疫微环境(TIME)主要由髓系细胞、淋巴细胞和一些固有免疫细胞组成。髓系细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞和髓系来源抑制细胞(MDSCs)；淋巴细胞包括B细胞、CD4+辅助T细胞(Th)、调节性T细胞(Treg)、CD8+细胞毒性T细胞(CTL)；固有免疫细胞包括自然杀伤细胞(NK)和树突状细胞(DC)。

由于肿瘤浸润免疫细胞识别和杀伤肿瘤所必需的基因和蛋白的改变，效应T淋巴细胞和自然杀伤细胞在肿瘤微环境中的作用有限。免疫抑制性细胞和细胞因子的积聚也可能会抑制效应器免疫细胞的功能。以上肿瘤微环境的免疫抑制特点会影响免疫治疗的效果，虽然针对肿瘤的免疫抑制策略集中在阻断免疫检查点受体、增强T细胞的特异性识别和中和抑制性细胞因子等方面，但是免疫耗竭和耐药性是肿瘤治疗中的两大障碍。

一些研究表明，长非编码RNA(LncRNA)积极参与了肿瘤微环境的各种过程，可作为癌基因或抑癌基因发挥作用[2]。目前关于LncRNA的肿瘤免疫调节研究只要局限于某些癌症类型和某些细胞，如大多数研究集中于T细胞和髓系抑制性细胞。研究思路普遍为A基因通过B基因/信号通路在C疾病中发挥D功能的模式，很多研究结果是基于细胞培养系统，在某种程度上很难代表体内错综复杂的环境，限制了我们全面探索在肿瘤免疫中有作用的LncRNA。在新一代测序和计算机深度学习的背景下，本文综述了LncRNA的生物学特性、在肿瘤免疫浸润环境中的作用机制和免疫治疗反应中的潜在价值。

1 LncRNA的A****的定义和分类

1.1　LncRNA的定义

人类基因组中仅有2%是编码区，其余98%基因不能编码蛋白质和多肽[3,4]。非编码RNA在转录组中占比非常大，根据基因组生物学数据库GENECODE version38[5]的统计结果，人类非编码RNA数目占基因总数的67%。非编码RNA种类繁多，主要包括小非编码RNA（miRNAs）、长链非编码RNA（LncRNAs）和环状非编码RNA(circRNAs)[6]。

长链非编码RNA(long non-coding RNA，LncRNA)的长度超过200个核苷酸，缺少完整的开放阅读框，是一类缺乏或只有有限蛋白编码能力的RNA转录本[7-9]。与蛋白质编码转录物相似，LncRNA主要由RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ转录，但在其他真核生物中也可通过RNA聚合酶Ⅴ转录[10]。

1.2　LncRNA的分类

由于LncRNA通常缺乏明显的序列特征且一级序列保守性差，难以根据序列信息对LncRNA进行分类。当前LncRNA的分类是主要基于其附近蛋白质编码基因在基因组中的相对位置[11,12]，可分为6类：正义LncRNA、反义LncRNA、双向LncRNA、内含子LncRNA、基因间LncRNA和增强子[13]。关于LncRNA的研究主要集中在近20年，目前发现的人类LncRNA基因数目约为基因总数的30%（图1）。

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图1　GENCODE v38中人类基因的统计情况

本图数据来源于www.gencodegenes.org/，LncRNA是占比最大的一类ncRNA，人类中发现了17944个转录本，然而这些转录本介导的生理效应大多数是未知的。

2　LncRNA****的调控机制

LncRNA参与许多生物学过程，如染色体修饰、转录或转录后调控、调控mRNA的稳定性、调控蛋白翻译、参与蛋白修饰等[14,15]。LncRNA可定位在不同的亚细胞结构中，并且它们的功能及调控机制与亚细胞定位密切相关。位于核内的LncRNA具有较高的稳定性，这与LncRNA在基因表达表观遗传调控中的主要功能一致。定位于细胞质LncRNA发挥包括翻译调控在内的重要功能[16,17]。

LncRNA已经成为基因编码的关键组成部分，通过将蛋白质复合物、基因和染色体运送到特定的位置，进而将基因激活或抑制[18]。LncRNA主要包括四种可能的作用机制：信号（signal）分子、诱饵（decoy）分子、引导（guid）分子、支架（scaffold）分子。在特定的环境中，LncRNA可能不是单独以一种模式发挥功能，而是以两种或以上联合来发挥功能[19,20]。

2.1　signal-信号

LncRNA的第一种作用是调控下游基因转录。已有的研究发现，不同的刺激条件和信号通路下，LncRNA将会被特异性地转录，并作为信号传导分子参与特殊信号通路的传导。一些LncRNA分子被转录后，拥有调控下游基因转录的作用。从生物体的角度而言，利用RNA进行转录调控是具有明显优势的，因为利用RNA进行调控，由于不涉及蛋白质的翻译，因此具有更好的反应速度，对于机体的某些急性反应可以做出更好更迅速的相应。

2.2　decoy-诱饵

LncRNA的第二种作用是分子阻断剂。这一类LncRNA被转录后，它会直接和蛋白（与这类LncRNA相互作用的蛋白都是转移因子/转录调节子）结合，从而阻断了该分子的作用和信号通路。由于LncRNA的结合，这类转录因子的功能被阻断，从而调控下游的基因转录。

2.3　guide-引导

第三种作用模式是LncRNA与蛋白结合（通常是转录因子），然后将蛋白复合物定位到特定的DNA序列上。研究发现LncRNA介导的这种转录调控作用可以是顺式作用模式，也可以是反式作用机制，因此仅仅从LncRNA的序列上是无法获得信息的。

2.4　scaffold-支架

LncRNA 还可以起到一个“中心平台”的作用，即多个相关的转录因子都可以结合在这个LncRNA分子上。在细胞机体中，当多条信号通路同时被激活，这些下游的效应分子可以结合到同一条LncRNA分子上，实现不同信号通路之间的信息交汇和整合，有利于机体/细胞迅速地对外界信号和刺激产生反馈和调节。

3　LncRNA****与肿瘤免疫

LncRNA可参与调控机体的天然免疫和适应性免疫应答，在许多自身免疫性疾病、炎症疾病和肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用[21]。近20年来与肿瘤相关的LncRNA研究进展飞速，在不同肿瘤中差异表达的LncRNA陆续被鉴定，其肿瘤免疫治疗的潜能也陆续被挖掘（图2）。如Li等[22]发现并命名了具有增强肿瘤细胞MHC-I表达和免疫原性的功能的LncRNA -LIMIT。激活LIMIT则可以大幅增强肿瘤组织的T细胞浸润与活化，增强免疫细胞对肿瘤的杀伤。Song等[23]发现LncRNA通过调控T细胞亚群的凋亡敏感性造成肿瘤的免疫逃逸。通过靶向NKILA LncRNA能够保护T细胞顺利识别肿瘤细胞，为过继细胞免疫治疗提供了新的思路。

与循环中的miRNA类似，在癌症患者的痰、血液和尿液中也可以通过RT-PCR检测到LncRNA，此外，LncRNA与DNA、RNA和蛋白质都有相互作用，具有高度的组织特异性和细胞特异性[24]，很适合作为肿瘤诊断和免疫治疗的靶标。LncRNA不仅是反映肿瘤状态的标志物，而且是肿瘤生长转移能力的重要贡献者。据统计，63.1%的LncRNA可促进肿瘤的生长和侵袭，28.7%的LncRNA抑制肿瘤的发生发展，10%有致癌和抑癌基因双重作用，具体作用取决于肿瘤类型[2,25]。

虽然LncRNA在一系列生物过程中的功能已经得到证实[26]，然而对于它们在肿瘤微环境和肿瘤浸润淋巴细胞中的作用仍然知之甚少（图3）。鉴于此，本文回顾了近年来LncRNA与的最新研究，特别是LncRNA调控肿瘤浸润免疫细胞中的功能。

图2　LncRNA与多种癌症相关[27]

前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌癌、膀胱癌、胃癌和淋巴细胞白血病等恶性肿瘤中都存在差异表达的LncRNA。

图3　肿瘤微环境细胞组成的异质性[28,29]

肿瘤微环境由不同种类的细胞组成，主要包括肿瘤相关成纤维细胞、血管内皮细胞和免疫浸润。针对肿瘤免疫微环境的各种组分发展了不同类型的肿瘤免疫疗法，长非编码RNA有望为增强肿瘤免疫治疗的疗效提供新型靶标。

4　LncRNA****对肿瘤免疫微环境的调控作用

4.1　LncRNA对TAM的调控作用

静息的巨噬细胞(M0)可以极化为M1和M2型巨噬细胞，在一定范围内，大多数肿瘤相关巨噬细胞(TAM)处于M1和M2型之间的状态[30]。M2型巨噬细胞极化促进肿瘤的免疫耐受，巨噬细胞的M2极化是其免疫耐受功能的必要条件，这可能会促进肿瘤的进展。LncRNA可调控下游靶蛋白的表达来调控M1/M2巨噬细胞的极化、调节TAM蛋白分泌能力，从而促进或抑制肿瘤生存和免疫逃逸[31-33]。

此外，TAM还可以吞噬和内化肿瘤来源的外泌体，这些外泌体富含具有调节功能的LncRNA，可以诱导巨噬细胞极化[31,34]。除此之外，LncRNA还参与从循环单核细胞中募集巨噬细胞[32,34]（表1）。

4.2　LncRNA对MDSC的调控作用

MDSCs包括两种主要类型的细胞，称为单核细胞(M-MDSCs)和多形核细胞(PMN-MDSCs)。大量研究表明，LncRNA参与MDSCs的分化和免疫抑制功能，并发挥重要的调节作用。目前为止大多数关于MDSCs的实验都是在小鼠身上使用小鼠癌细胞进行的。在人类肺癌中，患者外周血单个核细胞中的LncRNA-MALAT1减少，并负向调节MDSCs的数量和比例。LncRNA-HOTAIRM1和LncRNA-RUNXOR都与MDSCs的免疫抑制紧密相连[35-37]。

4.3　LncRNA对中性粒细胞的调控作用

中性粒细胞寿命很短，其培养和处理有技术上的困难。因此，目前研究肿瘤微环境中性粒细胞与LncRNA之间关系的文献很少。LncRNA可能通过影响其数量、表型、表达和调节蛋白的分泌，在中性粒细胞相关疾病(包括炎症损伤、移植和癌症)的发病机制中发挥作用。LncRNA与肿瘤相关中性粒细胞之间的调控关系是一个值得探讨的未知领域。

4.4　LncRNA对DC细胞的调控作用

LncRNA能够通过与DC细胞质中的信号分子相互作用和调节翻译后修饰来调节DC的浸润、分化、代谢，并影响包括T细胞在内的其他免疫细胞，从而微调局部免疫环境。Lnc-DC与细胞质中的STAT3结合，通过保护STAT3不与SHP1结合并使其去磷酸化来刺激STAT3在酪氨酸-705上的磷酸化[38]。CCR7趋化因子受体诱导的Lnc-Dpf3通过抑制HIF-1α介导的糖酵解抑制DC迁移[39,40]。

4.5　LncRNA对B细胞的调控作用

到目前为止，肿瘤环境中LncRNA和B细胞的研究很少，大多数研究集中在B细胞发育和成熟过程中LncRNA功能障碍引发的B细胞相关淋巴瘤。在临床上，多种LncRNA与B细胞相关淋巴瘤患者的预后相关。可溶性Fas受体(sFas)可阻止Fas配体诱导的细胞凋亡。LncRNA Fas-AS1受EZH2介导组蛋白甲基化调控，是一种新的sFas表达调节因子[41]。

4.6　LncRNA对Treg的调控作用

LncRNA在表观遗传控制Tregs命运的过程中起着重要作用。例如，LncRNA-Smad3协调Smad3位点的可及性来调节iTreg极化[42]。Foxp3的负调控因子LncRNA-FLICR在DC中特异表达，FLICR可以抑制抗病毒免疫，并通过降低Treg活性来加重自身免疫性疾病[43]。在局部微环境中细胞因子或抗原的诱导下，Treg内的调节性LncRNAs也表现出相应的变异，促进Treg的适应性变化。LncRNA-POU3F3通过募集TGF-β和激活TGF-β/Smad2/3途径，正调控Treg分化[44]。Lnc-EGFR以EGFR依赖的方式促进Treg分化[45]。

4.7　LncRNA对CLT的调控作用

CD8+T细胞中LncRNA对抗病毒过程的应答机制可能为癌症中LncRNA的研究提供参考。LncRNA在CD8+T细胞的凋亡、扩增和细胞毒作用中起着关键作用。在某种程度上，它们通过调节肿瘤环境中的CD8+CLT来决定免疫方向，无论是抗癌还是促癌。LncRNA-NEAT1可通过与miR-155靶向TIM-3结合来抑制CD8+T细胞的凋亡，增强其杀灭肿瘤活性[46]；此外，通过表观遗传抑制p53/cGAS/STING通路，NEAT1可直接与DNMT1相互作用，调节CD8+T细胞的浸润和T细胞肿瘤特异性免疫反应[47]。

4.8　LncRNA对NK的调控作用

许多LncRNA参与了NK分化过程。一项对NK特异性LncRNA研究发现，LncRNA为不同的NK群体提供了特异性的信号，这可能有利于NK细胞在不同环境下形成不同功能和表型[48]。Lnc-CD56(又称AB128931)在人NK细胞中的表达显著上调，并且与CD56的表达密切相关，CD56是NK细胞的典型表面标志，参与NK细胞的发育[48]。

LncRNA的表达与NK相关的癌症进展有内在联系。癌症患者NK细胞中LncRNA-Gas5水平降低。Gas5的表达通过靶向miR-544靶向RUNX3，增加NK细胞的杀伤活性、IFN-γ的分泌和CD107a+NK细胞的比例，从而增强NK细胞的杀伤作用[49]。LncRNA Gas5还通过调节miR-18a，增强NK细胞分泌IFN-γ、TNF-α及NK细胞对胃癌的杀伤作用[50]。

表 1 参与肿瘤浸润免疫微环境相关功能的LncRNA

LncRNA	免疫细胞	转录因子	调节机制	参考文献
Tmevpg1(NeST)	Th1、CD8+T、NK	STAT4 T-bet	结合组蛋白修饰酶WDR5正调控IFN-γ转录和Th1分化	[51,52]
Linc-MAF-4	Th1、Th2	MAF	通过染色质重塑抑制MAF转录，调节Th1/Th2分化	[53]
Th2-LCR	Th2	GATA3	LCR LncRNA由4个可变剪接转录本组成，调控IL-4、IL-5、IL-13表达	[54]
LncRNA-Gata3-AS1	Th2	GATA3	调控IL-5、IL-13表达，诱导Th2型极化	[55]
LincR-Ccr2-5′AS	Th2	GATA3	抑制Ccr1、Ccr3、Ccr2 和 Ccr5表达，减弱了Th2细胞的迁移能力	[56,57]
NRON	静止T	NFAT	NRON组织NFAT核转位，抑制T细胞活化（表观沉默）	[58,59]
RMRP	Th17	RORγt	与DDX5密切相关，促进RORγt表达，通过miR-206活化PI3K/AKT/mTOR信号通路	[60,61]
LncRNA-MEG3	Th17	RORγt	调节Treg/Th17平衡	[62]
Lnc-EGFR	Treg	EGFR	正调控Treg分化	[45]
Lnc-Smad3	Treg	Smad3	抑制Smad3转录，抑制Treg分化	[42]
LncRNA Flicr	Treg	Foxp3	抑制Foxp3转录，负调控Treg分化	[43]
Linc-POU3F3	Treg	Smad2/3	正调控Treg分化	[44]
LncRNA-CD244	CD8+T	EZH2	H3K27甲基化，抑制CD8+T细胞IFN-γ和TNFα的表达	[63]
LncRNA FAS-AS1	B细胞	FAS	FAS-AS1调控sFas与B细胞淋巴瘤中的Fas结合,促进B细胞淋巴瘤凋亡	[41]
HOTAIR	B细胞	PI3K/AKT/NF-κB pathway	促进细胞增殖	[64]
Lnc-Lsm3b	巨噬细胞	RIG-1	抑制RIG-1活性，抑制IFN-γ产生	[65]
Lnc-ACOD1	巨噬细胞	/	与GOT蛋白相互作用，调控代谢	[66]
LincRNA-Cox2	巨噬细胞	HnRNPA/B	受Toll样受体诱导，结合hnRNPs调控IL-6表达；调节巨噬细胞凋亡；激活炎性小体；抑制CCL5	[33,67]
Lnc-DC	树突状细胞	STAT3	抑制DC糖酵解，促进STAT3磷酸化，激活JAK/STAT通路，调控DC分化	[38]
BCRT1	巨噬细胞	PTBP3	外泌体介导的促进巨噬细胞M2极化，加速肿瘤进展	[31]
TUC339	巨噬细胞	/	调控巨噬细胞活化和极化	[34]
Lnc-IL7R	髓系细胞Toll样受体	H3K27me3	介导促炎基因启动子的染色质沉默，通过负反馈调节避免炎症基因过表达	[68,69]
LncRNA HOTAIRM1	髓系细胞 Toll样受体	H3K27me3	DC分化负调控因子，维持单核细胞表型	[70]
LncMALAT1	巨噬细胞	NF-κB	诱导tDC和Treg，负调控炎症反应	[71]
Lnc-NEAT1	Th17	E2F3 SFPQ STAT3	提高ROS水平，激活IL-8转录，诱导细胞凋亡和炎症，促进Th17分化	[71-73]
LncRNA RP11-98D18.3/AL450992.2/AC007182.6/IL21R.AS1	Th17	RORC	抑制Th17分化	[74]
Lnc-Dpf3	DC	HIF-1α	减弱CCR7介导的DC迁移	[39]
LncRNA-NTT	THP-1巨噬细胞	AKT-P53 C/EBPβ	通过hnRNPU与PBOV1结合，影响巨噬细胞分化	[75]
THRIL	巨噬细胞	hnRNPL	对TNF-α负反馈调节	[76]
LncRNA- PACER	巨噬细胞	NF-κB	促进炎症反应激活	[77]
LncRNA- Lethe	巨噬细胞	NF-κB	抑制炎症反应	[78]
RUNXOR	MDSCs	RUNX1	调控MDSCs的免疫抑制功能	[36]
HOTAIRM1	MDSCs	HOXA1	调控MDSCs的免疫抑制功能	[37]
Lnc-C/EBPβ	MDSCs	C/EBPβ	靶基因调控MDSCs的免疫抑制功能和分化	[79]
MALAT1	中性粒细胞	p300, IL-8	通过下调p300缓解炎症损伤	[80]
GAS5	NK cells	RUNX3	增强NK的杀伤功能	[49]

图4　LncRNAs在T细胞中的作用机制[29]

(A) 来自肿瘤细胞的外泌体SNHG16和RP11-323N12.5被T细胞内吞影响其分化

(B) 耗竭的CD8+T细胞分泌大量外泌体，这些外泌体被正常的CD8+T细胞吸收

4　结语与展望

LncRNA作为非编码RNA中的新角色，已经成为免疫学关注的热点。新一代测序技术与计算机深度学习系统的建立成熟使我们逐步揭示了LncRNA的重要生物学功能。本文简述了LncRNA的生物学功能和肿瘤免疫治疗潜力。随后讨论了肿瘤免疫微环境中的LncRNA的最新进展及其在肿瘤浸润免疫细胞之间的相互作用和分子机制。如何安全有效地靶向这些强大免疫调节功能的LncRNA和发现更多肿瘤特异性LncRNA（和circRNA）并阐明机制是当前面临的主要问题。由于篇幅所限，本文未讨论LncRNA的最新研究方法和免疫治疗策略。

综上所述，LncRNA在肿瘤微环境中的功能重要性逐渐显现，其免疫调控机制与临床应用仍需进一步研究。随着研究的深入，LncRNA将开辟肿瘤免疫治疗的新纪元。

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附录

在笔者满怀欣喜写完本文时，意外搜到一篇题目优美且无论在思路上还是内容上都与本文相似的文章，在感叹自己‘有一个绝妙的点子’的时候，才发现自己的绝妙点子被学科素养更扎实、综合素质更深厚、英语写作水平更高、行文更优美的协和医学院的学生在一年前发表了。

对比之后发现此文胜在分析LncRNA与肿瘤免疫微环境各细胞亚群方面内容详尽、基础扎实且配图美观，写作功力深厚，绝非笔者临时抱佛脚可比。本文并非毫无可取之处，本文在LncRNA的生物学功能上有更详细的论述。Zhang, Y., Liu, Q. & Liao, Q. Long noncoding RNA: a dazzling dancer in tumor immune microenvironment. J Exp Clin Cancer Res 39, 231 (2020). 为本文的主要参考文献，非常值得参考学习，附表如下：

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