In vivo CRISPR screens identify the E3 ligase Cop1 as a modulator of macrophage infiltration and cancer immunotherapy target
2022-07-20
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Wang, Xiaoqing, et al.Cell. 2021 Oct 14. PMID: 34582788
本文利用体内CRISPR敲除筛选技术和同源TNBC小鼠模型
发现：肿瘤细胞中E3泛素连接酶Cop1的缺失可以减少巨噬细胞相关趋化因子的分泌，减少肿瘤中巨噬细胞的浸润，增强抗肿瘤免疫及ICB响应性。
转录组-表观组-蛋白组联合分析发现：Cop1通过蛋白酶体降解C/ebpδ蛋白而发挥作用。其中，Cop1的底物Trib2介导了Cop1与C/ebpδ的互作，导致C/ebpδ多聚泛素化。相应地，在肿瘤细胞中敲除Cop1可以稳定C/ebpδ，从而抑制巨噬细胞相关趋化因子的表达。
因此，基于其对肿瘤微环境中趋化因子表达及巨噬细胞浸润的调控作用，Cop1有望作为提高TNBC的ICB治疗效果的潜在治疗靶点。
研究启发：
- 多项计算生物学分析工具：他们前期研发的MAGeCKFlute1分析敲除后可显著影响抗肿瘤免疫的基因（文中筛出来了IFNγ信号通路相关基因Jak1, Jak2, Stat1, Irf1）
- Cop1不仅表达在巨噬细胞，也表达在其他免疫细胞上。未来如果研发出Cop1抑制剂作为治疗药物，其可能会直接作用于免疫细胞上的Cop1而影响免疫应答。