BATF and IRF4 cooperate to counter exhaustion in tumor-infiltrating CAR T cells
Seo, Hyungseok, et al.Nature Immunology (2021): 1-13. PMID: 34282330.
Abstract
转录因子NFAT (nuclear factor of activated T cells)和AP-1 (activator protein 1; Fos-Jun) 协同促进T细胞的效应功能，但在AP-1缺失情况下，NFAT却能负反馈调控T细胞低反应性/耗竭（hyporesponsiveness/exhaustion）。
美国加州大学圣地亚哥分校Patrick G. Hogan课题组发现转录因子BATF和IRF4能协同减缓小鼠肿瘤模型中的T细胞耗竭。
在表达嵌合抗原受体 (CAR) 的CD8+ T细胞中过表达 BATF能促进肿瘤浸润性CAR-T细胞的存活和扩增、增加效应细胞因子的产生、降低抑制性受体和耗竭相关转录因子TOX的表达，并促进可控制肿瘤复发的长寿记忆T细胞的产生。
此外，作者还发现表达BATF变体（不与IRF4互作）的CAR-T细胞不能在肿瘤内存活，无法有效地抑制肿瘤生长。
上述结果均说明，CAR-T细胞的效应作用依赖于BATF-IRF间的相互作用。因此，BATF可以通过改变CAR-T细胞的表型和转录谱、增加效应子功能来改善CAR-T细胞的抗肿瘤反应。
Research Topic
阻断T细胞的耗竭
Background
（1）转录因子NFAT参与CD8+ T细胞的效应和耗竭反应，并发挥重要作用；
（2）NFAT下游的NRA4和TOX参与T细胞耗竭基因的染色质重构，敲除TOX或NRA4能增强抗肿瘤免疫；
（3）与NFAT类似，转录因子BATF也参与T细胞的效应和耗竭反应。
Methodology
BATF过表达CAR-T细胞功能表征：
肿瘤体积，生存期，流式测效应指标和抑制指标，流式确定表型
机制研究：
构建不能和IRF4互作的BATF突变体，重复第一部分的功能研究，引入His55Gln/Lys63Asp/Glu77Lys（HKE）突变体（即过表达HKE）来抑制BATF和IRF4的相互作用。
蛋白-蛋白、蛋白-DNA互作研究：
1.转录水平：过表达之后的转录谱、ChIP-seq
2.机制水平：新的局部染色质可进入位点，提高了染色质的可进入性
Outcomes and Value
1.BATF过表达的CAR-T细胞具有长期的肿瘤抑制效应
- 过表达BATF能使肿瘤内浸润的CAR-T细胞远离耗竭
- BATF-IRF4相互作用参与抗肿瘤反应
- 特殊的转录谱：BATF过表达的肿瘤内浸润CAR-T细胞Tox mRNA表达减少，提示T细胞耗竭通路被阻断。
- 在实体瘤中，在CAR-T细胞中过表达BATF能阻断其耗竭，并增强其增殖能力和细胞毒性，形成记忆细胞，提供长期的肿瘤治疗效果。
未来课题
BATF表达量在T细胞的效应与耗竭状态中起什么作用